Terapia przeciwgrzybicza w medycynie weterynaryjnej – przeszłość, teraźniejszość i przyszłość
Inwazyjne zakażenia grzybicze
Inwazyjne zakażenia grzybicze (IFI) stają się coraz ważniejsze w medycynie weterynaryjnej i ludzkiej. Wynika to z rozszerzenia endemicznych zasięgów geograficznych, pojawienia się oporności na leki przeciwgrzybicze i wzrostu populacji z obniżoną odpornością. Inwazyjne zakażenia grzybicze są wywoływane przez enzootyczne grzyby dimorficzne (Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides), drożdże (Cryptococcus i Candida) lub pleśnie. Aspergillus jest powszechną chorobotwórczą pleśnią, a oportunistyczne pleśnie są zwykle dzielone na jedną z kilku kategorii – hyalohyphomycosis, phaeohyphomycosis, zygomycosis i eumycotic mycetoma.
Amfoterycyna B jest stosowana w przypadku zagrażających życiu IFI, a azole w przypadku choroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego lub po (stopniowej) terapii amfoterycyną B. Należą do nich leki pierwszej generacji itrakonazol i flukonazol oraz leki drugiej generacji posakonazol, worykonazol i izawukonazol. Flukonazol i itrakonazol są najczęściej stosowane w medycynie weterynaryjnej, podczas gdy worykonazol i posawukonazol są stosowane w leczeniu inwazyjnych pleśni lub jako terapia ratunkowa, gdy itrakonazol lub flukonazol zawiodły. Nie ma danych na temat izawukonazolu u zwierząt weterynaryjnych.
Wybierając lek przeciwgrzybiczy, należy wziąć pod uwagę co najmniej 5 ważnych kwestii:
1. Spektrum przeciwgrzybicze – wrażliwość organizmu na lek.
2. Penetracja tkanek – miejsce zakażenia.
3. Profil bezpieczeństwa – działania niepożądane leków.
4. Skład – sposób podawania.
5. Koszt leku – dostępność.
Farmakokinetyka i działania niepożądane azoliAzole
Farmakokinetyka i działania niepożądane azoliAzole działają poprzez hamowanie enzymu grzybowego CYP-450, hamując produkcję ergosterolu, który jest niezbędny dla integralności błon komórkowych grzybów. Azole powodują mniejsze hamowanie enzymów metabolicznych CYP-450 u ssaków, ale wystarczające, aby wywołać wiele potencjalnych interakcji lekowych (DDI). Jednoczesne podawanie azoli może znacznie zmniejszyć metabolizm, a tym samym zwiększyć stężenie we krwi amitryptyliny, amlodypiny, benzodiazepin, cisaprydu, kortykosteroidów, cyklosporyny, iwermektyny i antybiotyków makrolidowych. Większość azoli jest metabolizowana w wątrobie, a toksyczność jest bardziej prawdopodobna przy zmniejszonej czynności wątroby. Głównym działaniem niepożądanym azoli jest hepatotoksyczność, dlatego podczas leczenia należy monitorować enzymy wątrobowe. Zgłaszano również zmiany skórne o charakterze zapalenia naczyń, które najczęściej występują w przypadku itrakonazolu. 1 W większości przypadków działań niepożądanych itrakonazolu można uniknąć poprzez monitorowanie stężenia itrakonazolu we krwi (patrz poniżej).
Aktywność przeciwgrzybicza azoli jest określana przez pole pod krzywą, gdy stężenia we krwi są wykreślane w stosunku do minimalnych stężeń hamujących (AUC/MIC). Oznacza to, że najważniejsza jest dawka dobowa (mg/kg/dzień), a nie częstość. Dlatego flukonazol i itrakonazol można podawać psom i kotom raz lub dwa razy dziennie.
Flukonazol Flukonazol jest stosunkowo małą cząsteczką o niskim wiązaniu z białkami, co zapewnia lepszą penetrację do miejsc chronionych immunologicznie, takich jak ośrodkowy układ nerwowy i oko. Można go przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia oraz jednocześnie z lekami zobojętniającymi. Tabletki generyczne FDA w różnych rozmiarach (50, 100, 200 mg) i roztwór sprawiają, że flukonazol jest niedrogą opcją. Flukonazol ma wysoką biodostępność, chociaż niedawne badanie farmakokinetyki populacyjnej wykazało dużą zmienność stężeń we krwi2. Sugeruje to, że monitorowanie leków terapeutycznych może być przydatne w praktyce klinicznej. Grzyby dimorficzne, takie jak Histoplasma, Blastomyces i Coccidioides, są znacznie bardziej wrażliwe na itrakonazol niż na flukonazol. Oprócz wrodzonej oporności zgłaszano również nabytą oporność na flukonazol. Flukonazol jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, co czyni go doskonałym lekiem na grzybicze zakażenia dróg moczowych. W przypadku choroby nerek może być konieczne zmniejszenie dawki. Flukonazol jest lekiem pierwszego wyboru w przypadku kryptokokozy i najczęściej stosowanym lekiem w przypadku kokcydioidomykozy (gorączki doliny). Może być również stosowany w leczeniu histoplazmozy i blastomykozy, gdy itrakonazol nie jest tolerowany. Flukonazol nie jest skuteczny przeciwko pleśniom, takim jak Aspergillus.
ItrakonazolItrakonazol w porównaniu z flukonazolem
ItrakonazolItrakonazol w porównaniu z flukonazolem jest większą cząsteczką o większym wiązaniu z białkami, co skutkuje stosunkowo niższymi stężeniami w miejscach chroniących układ odpornościowy. Ze względu na wysoką rozpuszczalność w lipidach wchłanianie kapsułki zwiększa się po spożyciu tłustych posiłków. Natomiast roztwór można przyjmować z posiłkami lub na pusty żołądek. Wchłanianie zależy od kwaśnego środowiska żołądka i jest zmniejszane przez jednoczesne podawanie leków zobojętniających. Aby ułatwić biodostępność doustną, roztwór itrakonazolu zawiera środek solubilizujący (cyklodekstrynę), a kapsułki zawierają kulki powlekane lekiem. Złożony itrakonazol nie zawiera tych ważnych nieaktywnych składników, a ze względu na bardzo niską absorpcję w przewodzie pokarmowym, produkt złożony stale zapewnia subterapeutyczne stężenia we krwi. Nawet w przypadku leku zatwierdzonego przez FDA, występuje znaczna zmienność absorpcji żołądkowo-jelitowej u zwierząt3. To, wraz z działaniami niepożądanymi zależnymi od dawki i znanymi terapeutycznymi poziomami we krwi, wspiera stosowanie terapeutycznego monitorowania itrakonazolu. Stężenia itrakonazolu we krwi można mierzyć za pomocą chromatografii-spektrometrii masowej lub bioanalizy. Bioanaliza mierzy aktywność przeciwgrzybiczą krwi poprzez pomiar hamowania wzrostu grzybów w laboratorium. Ma zalety pomiaru itrakonazolu i aktywnego metabolitu (hydroksyitrakonazolu) i jest znacznie tańsza. Chromatografia-spektrometria ma tę zaletę, że nie jest narażona na wpływ jednoczesnego podawania innych środków przeciwgrzybiczych, ale jest znacznie droższa i nie mierzy wszystkich aktywnych metabolitów.
W przypadku mniejszych zwierząt, jeśli roztwór itrakonazolu nie jest pożądany,
W przypadku mniejszych zwierząt, jeśli roztwór itrakonazolu nie jest2 pożądany, kapsułki zatwierdzone przez FDA1 można otworzyć i umieścić na miękkim jedzeniu lub umieścić w mniejszych kapsułkach. Ponadto wykazano, że podawanie kapsułek 100 mg co drugi dzień pozwala uzyskać terapeutyczne stężenia we krwi u kotów. 4 Zatwierdzone przez FDA kapsułki generyczne itrakonazolu są zasadniczo równoważne kapsułkom Sporanox® i zapewniają znaczne oszczędności kosztów. 5, 6 Gdy podawanie roztworu jest możliwe, Itrafungol® (Elanco, 10 mg/ml) jest zatwierdzony do leczenia dermatofitozy u kotów. Jest równoważny przełomowemu produktowi (Sporanox®) i może być stosowany niezgodnie z przeznaczeniem w leczeniu IFI u psów i kotów. Zatwierdzony przez FDA generyczny roztwór itrakonazolu ma tę samą listę składników co roztwór Sporanox®, ale opublikowane dane farmakokinetyczne nie są dostępne dla psów i kotów.
Posakonazol i WorykonazolPosakonazol i Worykonazol to odpowiednio itrakonazol i flukonazol nowej generacji. Mają rozszerzone spektrum działania przeciwko pleśniom i są zatwierdzone przez FDA do zapobiegania lub leczenia inwazyjnych pleśni lub kandydozy u ludzi. U psów i kotów posakonazol i worykonazol były stosowane w leczeniu inwazyjnych zakażeń pleśnią, w tym aspergilozy, ze zmiennymi wynikami. Posakonazol i worykonazol są skuteczne przeciwko Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides i Cryptococcus i mogą być stosowane jako terapia ratunkowa, jeśli leczenie itrakonazolem lub flukonazolem zawiedzie. Teraz, gdy generyczne wersje tych leków zostały zatwierdzone przez FDA, stały się one szerzej dostępne. Posakonazol jest dostępny w postaci roztworu (40 mg/ml), który jest najlepszy dla małych psów i kotów, oraz w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu (100 mg), którą można podawać co drugi dzień psom (15 kg i więcej). Worykonazol jest dostępny w postaci roztworu (40 mg/ml), który jest najlepszy dla kotów i małych psów, oraz w postaci tabletek (50 mg i 200 mg), które są dobre dla psów średnich i dużych ras.
Amfoterycyna BNefrotoksyczność jest właściwością ograniczającą dawkę amfoterycyny B
Amfoterycyna BNefrotoksyczność jest właściwością ograniczającą dawkę amfoterycyny B. Nowsze formulacje otoczone lipidami lub liposomami (Abelcet® lub Ambisome®) są mniej nefrotoksyczne, a zatem umożliwiają wyższe tolerowane dawki. Amfoterycyna ma działanie grzybobójcze i szybko osiąga stężenia terapeutyczne leku. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) określa aktywność przeciwgrzybiczą. Dlatego podaje się ją dożylnie co drugi dzień lub 3 dni w tygodniu (poniedziałek, wtorek, piątek). Zwierzę powinno być dobrze nawodnione przed podaniem amfoterycyny B. Przed każdą dawką należy sprawdzić czynność nerek i elektrolity we krwi (Na, K, Cl). Zalecane są dawki skumulowane do 12 mg/kg dla kotów i 24 mg/kg dla psów, ale korzystne mogą być niższe dawki. Po rekonstytucji formulacje liposomalne są dobre przez co najmniej 1 tydzień, jeśli są przechowywane w lodówce, a lek jest wyjmowany z fiolki w warunkach aseptycznych. Istnieją sprzeczne dane dotyczące antagonizmu amfoterycyny-b przy jednoczesnym podawaniu azoli. Z tego powodu i z powodu braku dowodów na to, że jednoczesne podawanie jest korzystne, zaleca się stosowanie amfoterycyny w połączeniu z terapią azolową (w sposób stopniowy), a nie jednoczesne podawanie obu leków.
Przypisy
- Rafał Zyśk, D. Wołowiec (2015). Leki stosowane u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową wyróżnione przez FDA statusem terapii przełomowej. . Semantic Scholar. ↩
- Tymoteusz Król (2022). „Ale to chyba nie jest wilamowskie”. Mniej znane wyznaczniki odrębności kulturowej Wilamowian. Adeptus. Semantic Scholar. ↩
Rafał Zyśk, D. Wołowiec (2015). Leki stosowane u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową wyróżnione przez FDA statusem terapii przełomowej. . Semantic Scholar. ↩
Tymoteusz Król (2022). „Ale to chyba nie jest wilamowskie”. Mniej znane wyznaczniki odrębności kulturowej Wilamowian. Adeptus. Semantic Scholar. ↩